Професійне керівництво з діагностики та лікування цервікальних інтраепітеліальних неоплазій
проф. Михайло Медведєв
Автори та організація
Професор Walter Prendiville
Група скринінгу, Секція раннього виявлення та профілактики, Міжнародне агентство з дослідження раку (IARC)
Доктор Rengaswamy Sankaranarayanan
Спеціальний радник з контролю раку, керівник Групи скринінгу, IARC
IARC Technical Publication No. 45 - Міжнародне агентство з дослідження раку, Ліон, Франція, 2017
Роль кольпоскопії у виявленні передраку шийки матки
Позитивний результат скринінгового тесту не є діагнозом, а лише модифікує ризик розвитку раку шийки матки для конкретної жінки. Прогресування до передраку та раку відбувається повільно і є дуже рідкісним наслідком для жінок з позитивним скринінгом.
Скринінг
Виявлення жінок групи ризику через цитологію, ВПЛ-тестування або візуальний огляд
Кольпоскопія
Оцінка ступеня аномалії та визначення необхідності лікування
Лікування
Видалення або деструкція трансформаційної зони при підтвердженні високого ступеня ураження
Джерело: IARC Technical Publication No. 45, Chapter 1
Ефективність організованого скринінгу
Систематичний високоохоплюючий популяційний скринінг та лікування передракових станів шийки матки є високоефективними. У країнах, які впровадили якісно забезпечені програми скринінгу з високим охопленням, продемонстровано значне зниження як захворюваності, так і смертності від раку шийки матки.
В Англії після впровадження національної програми скринінгу у 1988 році захворюваність на інвазивний рак шийки матки знизилась більш ніж на 50%
Джерело: IARC Technical Publication No. 45, Fig. 1.4-1.5
Обмеження скринінгових тестів
Сучасні скринінгові тести для виявлення передраку шийки матки не є ні повністю чутливими, ні абсолютно специфічними. Наприклад, тестування на онкогенний ВПЛ виявить майже всі передракові ураження, але також дасть позитивний результат у жінок з невинною та транзиторною інфекцією високого ризику.
Цитологія
75% чутливість, 95% специфічність. Потребує частого повторення (3-5 років)
ВПЛ-тестування
98% чутливість, але низька специфічність. 73% жінок з позитивним ВПЛ мають негативний мазок
Візуальна інспекція
Проста та швидка, але варіабельна чутливість та специфічність. Залежить від навчання
Джерело: IARC Technical Publication No. 45, Fig. 1.3, Chapter 1
Анатомія шийки матки
Шийка матки - це фіброзно-м'язовий орган, який з'єднує порожнину матки з піхвою. Вона має приблизно 4 см в довжину та 3 см в діаметрі. Нижня половина розташована у верхній частині піхви, а верхня половина - вище піхви, в порожнині таза.
Плоский епітелій
Покриває ектоцервікс, багатошаровий, містить глікоген
Циліндричний епітелій
Вистилає ендоцервікальний канал, одношаровий, утворює залози
Джерело: IARC Technical Publication No. 45, Fig. 2.1, Chapter 2
Трансформаційна зона
Трансформаційна зона (ТЗ) - це ділянка епітелію між нативним циліндричним епітелієм ендоцервікального каналу та нативним плоским епітелієм ектоцервіксу. Саме в цій зоні виникає більшість випадків раку шийки матки.
До пубертату
Плоскоциліндричне з'єднання розташоване біля зовнішнього вічка
Репродуктивний вік
Еверсія циліндричного епітелію на ектоцервікс під впливом естрогену
Метаплазія
Заміщення циліндричного епітелію плоским метапластичним епітелієм
Постменопауза
ТЗ переміщується в ендоцервікальний канал
Джерело: IARC Technical Publication No. 45, Fig. 2.9, 2.11-2.12, Chapter 2
Типи трансформаційної зони
Класифікація типів ТЗ є критично важливою для визначення адекватності кольпоскопічного огляду та вибору методу лікування.
Тип 1
Повністю видима на ектоцервіксі. Найпростіша для огляду та лікування
Тип 2
Частково ендоцервікальна, але повністю видима. Потребує ретельного огляду
Тип 3
Частково або повністю ендоцервікальна і не повністю видима. Найскладніша
Джерело: IARC Technical Publication No. 45, Fig. 7.1-7.3, Annex 1
ВПЛ та канцерогенез шийки матки
Рак шийки матки завжди асоційований з онкогенним ВПЛ, але онкогенний ВПЛ є нормальною та зазвичай транзиторною інфекцією, з якою стикається більшість здорових сексуально активних жінок у ранньому репродуктивному віці.
Інфікування ВПЛ
До 80% жінок інфікуються онкогенним ВПЛ протягом життя
Персистенція
Лише 10% інфекцій персистують понад 2 роки
Прогресія до раку
Менше 1 з 10,000 інфікованих жінок розвине рак
Джерело: IARC Technical Publication No. 45, Fig. 1.1, Chapter 4
Типи ВПЛ-інфекції
Розуміння біології онкогенного ВПЛ та його різних ефектів на плоский епітелій нижніх відділів статевих шляхів призвело до нової концепції. Існує два різні типи ВПЛ-інфекції.
Продуктивна інфекція
Невинна та транзиторна інфекція, може продукувати легкі або низькоступеневі ураження. Обмежений, якщо взагалі є, передраковий потенціал прогресії до раку
Трансформуюча інфекція
Активація вірусних онкогенів E6 та E7 у базальних клітинах інфікованого епітелію. Призводить до хромосомної нестабільності та анеуплоїдії. Високий ризик прогресії
Джерело: IARC Technical Publication No. 45, Fig. 3.3, Chapter 4
Біомаркери ВПЛ-інфекції
Молекулярні біологічні маркери дозволяють краще розуміти шлях, яким проходять прогресуючі ураження. Різні вимірювані вірусні або клітинні продукти виробляються на різних стадіях онкогенної ВПЛ-інфекції.
p16
Надекспресується при високоступеневих ураженнях. Допомагає диференціювати CIN2 на справжні низько- та високоступеневі ураження
Ki-67
Маркер проліферації. У комбінації з p16 (подвійне тестування) підвищує точність цитологічної діагностики
E4 протеїн
Присутній у високих кількостях під час нормального клітинного циклу. Маркер завершення клітинного циклу
Джерело: IARC Technical Publication No. 45, Fig. 4.1-4.5, Chapter 4
Обладнання для кольпоскопії
Кольпоскоп - це відносно простий інструмент, який дозволяє проводити огляд шийки матки під освітленням при різних малих збільшеннях. Він складається з бінокулярного мікроскопа та джерела світла.
Бінокулярність обов'язкова
Дозволяє оцінити глибину поля, особливо важливо при ексцизійному лікуванні
Фокусна відстань 30 см
Достатньо коротка для роботи інструментами, достатньо довга для комфорту
Збільшення 4× до 15×
Три-чотири різні збільшення між 4× та 15× є ідеальними
Джерело: IARC Technical Publication No. 45, Fig. 5.1-5.2, Chapter 5
Додаткове обладнання
Гінекологічне крісло
Має регулюватися по висоті та нахилу для оптимального позиціонування пацієнтки. Можливість швидко розкласти крісло для надання допомоги при вазовагальній реакції
Інструментальний візок
Зберігає багаторазові та одноразові інструменти, рідини та матеріали в організованому та легкодоступному вигляді
Джерело: IARC Technical Publication No. 45, Fig. 5.4, 5.9, Chapter 5
Багаторазові інструменти
Дзеркала
Різних розмірів. Для LLETZ/LEEP використовують дзеркало з трубкою для відсмоктування на нижній поверхні передньої лопаті
Ендоцервікальні щипці
Щипці Kurihara або Desjardins для огляду ендоцервіксу та визначення типу ТЗ
Біопсійні щипці
Kevorkian або Tischler-Morgan. Мають бути гострими для отримання адекватних біопсій
Джерело: IARC Technical Publication No. 45, Fig. 5.11-5.14, Chapter 5
Систематичний підхід до кольпоскопії
Кольпоскопічний огляд може бути легким або складним. Він буде легким для кольпоскопіста, який належним чином навчений, добре оснащений і має комфортну, розслаблену пацієнтку.
Підготовка
Перевірка обладнання, налаштування кольпоскопа, консультування пацієнтки
Початкова оцінка
Гормональний статус, наявність запалення, видимість шийки матки, попереднє лікування
Огляд при малому збільшенні
Після застосування фізрозчину, визначення типу ТЗ
Огляд епітелію
Після оцтової кислоти та розчину Люголя, при високому збільшенні
Документація
Запис результатів, розрахунок Swede score, відео/фото
Джерело: IARC Technical Publication No. 45, Chapter 6
Номенклатура IFCPC 2011
Міжнародна федерація цервікальної патології та кольпоскопії (IFCPC) розробила стандартизовану номенклатуру для забезпечення чіткості термінології та можливості порівняння результатів досліджень.
Загальна оцінка
Адекватність огляду, видимість плоскоциліндричного з'єднання, тип ТЗ
Нормальні знахідки
Оригінальний плоский епітелій, циліндричний епітелій, метаплазія, набоотові фолікули
Аномальні знахідки
Незначні зміни (тонкі судинні патерни, слабка білизна) та значні зміни (грубі судинні патерни, щільна білизна)
Джерело: IARC Technical Publication No. 45, Chapter 7, Annex 3
Типи ексцизії трансформаційної зони
Класифікація ексцизійного лікування базується на типі ТЗ та клінічних обставинах. Розмір висіченого зразка пропорційний ризику подальших ускладнень, пов'язаних з вагітністю.
Ексцизія типу 1
Для повністю ектоцервікальної ТЗ типу 1. LLETZ/LEEP або лазерна ексцизія. Товщина не більше 8 мм
Ексцизія типу 2
Для ТЗ типу 2 з ендоцервікальним компонентом, але повністю видимої. Обсяг ексцизії залежить від розташування ТЗ
Ексцизія типу 3
Для ТЗ типу 3, залозистих уражень, підозри на мікроінвазію. Значна частина ендоцервікального епітелію
Джерело: IARC Technical Publication No. 45, Fig. 7.4-7.7, Table 7.1, Chapter 7
Нормальний плоский епітелій
Плоский епітелій є рожевим, частково прозорим та гладким. Оригінальний плоский епітелій може виглядати трохи темнішим рожевим порівняно зі світлішим відтінком метапластичного плоского епітелію ТЗ.
Гістологічна будова
Багатошаровий епітелій з нормальним дозріванням. Базальні клітини, парабазальні клітини, проміжні та поверхневі шари
Глікогенізація
Проміжні та поверхневі шари містять глікоген, що забарвлюється розчином Люголя в коричнево-чорний колір
Джерело: IARC Technical Publication No. 45, Fig. 2.2, 3.4, Chapter 2-3
Циліндричний епітелій
Ендоцервікальний канал вистелений циліндричним епітелієм. Він складається з одного шару високих клітин з темними ядрами біля базальної мембрани. При візуальному огляді виглядає червонуватим через тонкий одноклітинний шар.
Структура
Утворює численні поздовжні складки та інвагінації в строму шийки матки (ендоцервікальні крипти)
Зовнішній вигляд
Має зернистий або виноградоподібний вигляд при візуальному огляді
Забарвлення
Не містить глікогену, тому не змінює колір після застосування розчину Люголя
Джерело: IARC Technical Publication No. 45, Fig. 2.3-2.4, Chapter 2
Плоскоклітинна метаплазія
Фізіологічна заміна вивернутого циліндричного епітелію плоским епітелієм називається плоскоклітинною метаплазією. Кислотність піхвового середовища відіграє роль у цьому процесі.
Резервні клітини
Поява та проліферація резервних клітин під циліндричним епітелієм
Незріла метаплазія
Тонкий багатоклітинний епітелій без стратифікації. Не містить глікогену
Зріла метаплазія
Стратифікований епітелій, схожий на оригінальний плоский епітелій. Містить глікоген
Джерело: IARC Technical Publication No. 45, Fig. 2.13, Chapter 2
Набоотові фолікули
Набоотові фолікули (також називаються набоотовими кістами) можуть спостерігатися в ТЗ у зрілому метапластичному плоскому епітелії. Це ретенційні кісти, які розвиваються внаслідок оклюзії отвору ендоцервікальної крипти метапластичним плоским епітелієм.
Похований циліндричний епітелій продовжує секретувати слиз, який зрештою заповнює та розтягує кісту. Циліндричний епітелій у стінці кісти сплощується та зрештою руйнується тиском слизу
Джерело: IARC Technical Publication No. 45, Fig. 2.15, Chapter 2
Нормальні судинні патерни
При використанні зеленого або синього фільтра після очищення слизу фізрозчином судини легше побачити. Ці фільтри видаляють фонову червоність, тим самим покращуючи зображення судин, які виглядатимуть чорними.
Ретикулярні капіляри
Мережевий патерн, особливо видимий у жінок, які приймають оральні контрацептиви
Шпилькоподібні капіляри
Піднімаються вертикально, утворюють петлю та повертаються в строму
Розгалужені судини
Великі розгалужені поверхневі судини з регулярною структурою
Джерело: IARC Technical Publication No. 45, Fig. 8.5-8.6, Chapter 8
Застосування оцтової кислоти
Через хвилину після застосування 3% або 5% оцтової кислоти добре естрогенізований плоский епітелій виглядатиме трохи тьмянішим та блідішим. Іноді плоскоциліндричне з'єднання буде помітно видимим як гостра, сходинкоподібна біла лінія.
Плоский епітелій
Стає трохи блідішим. Постменопаузальний епітелій виглядає блідим, крихким, без блиску
Циліндричний епітелій
Стає менш темно-червоним. Ворсинки можуть мати виноградоподібний вигляд
Джерело: IARC Technical Publication No. 45, Fig. 10.2, Chapter 8, 10
Застосування розчину Люголя
Глікогенізовані клітини поглинають йод; чим більш зрілими вони є, тим більше вони поглинають йод. Повністю зрілий плоский епітелій має рівномірний темний червоно-коричневий колір при забарвленні розчином Люголя.
Зрілий плоский епітелій
Темно-коричневий колір (тест Шиллера негативний)
Незріла метаплазія
Часткове забарвлення або відсутність забарвлення
Циліндричний епітелій
Не забарвлюється (тест Шиллера позитивний)
Джерело: IARC Technical Publication No. 45, Fig. 8.9, Chapter 8
Запальні ураження шийки матки
Запальні стани є надзвичайно поширеними в багатьох частинах Південної півкулі, особливо серед соціально-економічно незахищених жінок. Вони зазвичай, але не завжди, викликані інфекцією, яка може бути вірусною, бактеріальною або протозойною.
Симптоми
Свербіж, виділення з піхви (часто з неприємним запахом), дизурія, диспареунія
Кольпоскопічні ознаки
Судинна відповідь, пошкодження епітелію, червоність, пунктація, дифузна білизна
Диференціальна діагностика
Може імітувати інтраепітеліальні ураження або рак. Біопсія необхідна для диференціації
Джерело: IARC Technical Publication No. 45, Chapter 9, Table 9.1
Специфічні інфекції: Трихомоніаз
Ця надзвичайно поширена інфекція викликає серйозний дискомфорт через інтенсивний свербіж та неприємні виділення, часто описувані як рибний запах. Виділення пінисті, іноді майже зелені, та досить рясні.
Кольпоскопічні ознаки
- Класичний "полуничний" вигляд
- Згруповані пунктації
- Дифузна червоність
- Рясні пінисті виділення
Після розчину Люголя
- Крапчастий вигляд (stippled)
- Вигляд "леопардової шкіри"
- Жовто-червоний колір при вираженій десквамації
Джерело: IARC Technical Publication No. 45, Fig. 9.1, 9.12-9.13, 9.15, Chapter 9
Специфічні інфекції: Кандидоз
Інфекція Candida albicans є надзвичайно поширеною. При низькоступеневій хронічній інфекції може бути повністю безсимптомною. Коли вона процвітає, майже завжди стає симптоматичною, викликаючи густі сироподібні виділення та свербіж вульви та піхви.
Зовнішній вигляд є більш специфічним, ніж для більшості цервіковагінальних інфекцій, і зазвичай не потребує лабораторного підтвердження
Джерело: IARC Technical Publication No. 45, Fig. 9.3, 9.14, Chapter 9
Специфічні інфекції: Герпес та бактеріальний вагіноз
Герпес симплекс
Епізоди болючої виразки вульви, піхви та шийки матки, що тривають до 2 тижнів. Виразка може бути настільки вираженою, що імітує рак
Бактеріальний вагіноз
Класична ознака - відносна відсутність запальної відповіді в епітелії, незважаючи на наявність значних симптомів та рясних сіро-білих рідких виділень
Джерело: IARC Technical Publication No. 45, Fig. 9.4, 9.6, 9.16-9.18, Chapter 9
Кольпоскопічний огляд аномальної шийки матки
Діагностична точність кольпоскопії залежить від навичок розпізнавання зображень для диференціації між різними характеристиками уражень. Ці характеристики найкраще оцінювати формально за допомогою системи оцінювання.
Ацетобілизна
Ступінь білизни після оцтової кислоти. Щільна білизна частіше асоційована з HSIL
Судинні патерни
Мозаїка, пунктація, атипові судини. Грубі патерни вказують на високий ступінь
Статус меж
Гострі межі асоційовані з високоступеневими ураженнями
Розмір ураження
Більші ураження частіше є високоступеневими
Поглинання йоду
Відсутність поглинання вказує на незрілий або диспластичний епітелій
Джерело: IARC Technical Publication No. 45, Chapter 10, Table 10.2
Swede Score
Swede score - це проста, зручна для користувача та надійна система оцінювання. Вона включає п'ять різних характеристик: ацетобілизну, статус меж, судинні патерни, розмір ураження та поглинання йоду. Кожна оцінюється як 0, 1 або 2.
Загальний бал 0-10. Бал ≥5 вказує на високу ймовірність HSIL. Бал ≥8 має високу позитивну прогностичну цінність для CIN2+
Джерело: IARC Technical Publication No. 45, Annex 4
Класичні судинні патерни при дисплазії
Класичні судинні патерни, асоційовані з дисплазією, - це мозаїка, пунктація та атипові судини. Ступінь грубості цих патернів пов'язаний з ймовірністю наявності високоступеневого інтраепітеліального захворювання.
Тонка пунктація та мозаїка
Капіляри тонкого калібру, розташовані близько один до одного. Можуть зустрічатися при низькоступеневих (CIN1) ураженнях
Груба пунктація та мозаїка
Судини більшого калібру з більшими міжкапілярними відстанями. Характерні для CIN2, CIN3 та раннього преклінічного інвазивного раку
Джерело: IARC Technical Publication No. 45, Fig. 10.3-10.4, Chapter 10
Атипові судинні патерни
Аномальні судинні патерни, які не виглядають як мозаїка або пунктація, включають штопороподібні судини, комоподібні судини та судини типу "написання символів". Вони асоційовані з високоступеневими ураженнями або мікроінвазивним та інвазивним захворюванням.
Обрізані судини
Судини, які не розгалужуються, а здаються обрізаними. Ознака високоступеневого ураження
Судини типу "написання символів"
Особливо асоційовані з аденокарциномою in situ або інвазивною аденокарциномою
Химерні судини
Повністю нерегулярні, без видимого зменшення або патерну розгалуження. Ознака можливої мікроінвазії
Джерело: IARC Technical Publication No. 45, Fig. 10.4-10.5, Chapter 10
Інші маркери аномалії
Манжетування залоз
Перебільшена білизна навколо отворів залоз, відображає дисплазію в епітеліальній вистилці залози
Лейкоплакія
Біла, чітко окреслена ділянка на шийці матки, видима до застосування оцтової кислоти. Завжди потребує біопсії
Кондиломи
Множинні екзофітні ураження з тонкими пальцеподібними виступами. Містять центральний капіляр у кожному елементі
Джерело: IARC Technical Publication No. 45, Fig. 10.5, Chapter 10
Лікування цервікальної інтраепітеліальної неоплазії
Методи лікування справжньої або підозрюваної CIN повинні бути як ефективними, так і безпечними. Ефективне лікування означає ерадикацію ТЗ та зниження ризику раку майже до нуля. Безпечне лікування означає зведення ризику ускладнень до абсолютного мінімуму.
Консультування
Пацієнтка повинна бути проінформована про необхідність лікування, ризики процедури та ризик відсутності лікування
Попередня кольпоскопія
Належним чином навченим кольпоскопістом з адекватною документацією результатів у структурованому форматі
Вибір методу
Залежить від типу ТЗ, ступеня аномалії, віку пацієнтки та доступності обладнання
Джерело: IARC Technical Publication No. 45, Chapter 11
Ексцизія проти деструкції
Ерадикація CIN може бути досягнута шляхом ексцизії або деструкції. Кожен метод має свої переваги. Там, де умови дозволяють, лікування, ймовірно, має бути ексцизійним з використанням електрохірургії.
Переваги ексцизії
- Гістологічне дослідження видаленої ТЗ
- Точне визначення ступеня аномалії
- Виключення раку та залозистого захворювання
- Підтвердження повноти ексцизії
- Визначення розмірів тканини
Переваги деструкції
- Простота та дешевизна
- Широко доступне обладнання
- Ефективність при експертному використанні
- Відсутність витрат на гістологічне дослідження
Джерело: IARC Technical Publication No. 45, Table 11.1-11.2, Chapter 11
Умови для деструктивного лікування
Деструктивна терапія може бути використана лише при дотриманні певних умов. Ці умови застосовуються там, де умови дозволяють.
ТЗ повністю видима
Тип 1 або тип 2 ТЗ, доступна для лікування (тип 1 або неглибока тип 2 ТЗ)
ТЗ достатньо мала
Може бути покрита зондом деструктивного методу
Інвазивне захворювання виключено
Немає підозри на залозисте захворювання
Відповідність цитології та кольпоскопії
Не повинно бути попереднього лікування шийки матки
Відсутність інфекції
Пацієнтка не вагітна, принаймні 3 місяці після пологів
Джерело: IARC Technical Publication No. 45, Table 11.3, Chapter 11
Методи деструктивної терапії
Кріотерапія
Досягає деструктивного ефекту шляхом заморожування тканини до менш ніж -20°C. Використовує CO₂ або N₂O. Процедура займає приблизно 15 хвилин
Термокоагуляція
Також називається холодною коагуляцією. Використовує тепло для деструкції тканини. Швидша за кріотерапію (1-2 хвилини)
Обидва методи ефективні при правильному використанні, але не дозволяють гістологічного дослідження видаленої тканини
Джерело: IARC Technical Publication No. 45, Fig. 11.1-11.3, Chapter 11
Методи ексцизійної терапії
LLETZ/LEEP (велика петльова ексцизія трансформаційної зони / петльова електрохірургічна ексцизійна процедура) є найпоширенішим методом ексцизійного лікування. Процедура виконується під кольпоскопічним контролем з використанням електрохірургічного блоку.
Місцева анестезія
Інфільтрація шийки матки лідокаїном з адреналіном або прилокаїном з феліпресином
Вибір петлі
Розмір та форма петлі залежать від типу та розміру ТЗ
Ексцизія
Видалення ТЗ одним рухом під кольпоскопічним контролем
Гемостаз
Досягається за допомогою кульового електрода або пасти Монселя
Джерело: IARC Technical Publication No. 45, Fig. 11.5-11.8, Chapter 11
Спостереження після лікування
Оскільки залишкове захворювання та рецидивне захворювання можуть виникнути до 20 років після лікування, важливо впровадити протокол спостереження там, де це можливо.
6 місяців
Перший контрольний візит. Цитологія та/або ВПЛ-тестування
12 місяців
Другий контрольний візит. Повторна цитологія та/або ВПЛ-тестування
Щорічно
Продовження спостереження протягом 10 років або повернення до рутинного скринінгу
ВПЛ-тестування є найкращим "тестом виліковності". Воно замінило цитологію та кольпоскопію в кількох національних клінічних настановах
Джерело: IARC Technical Publication No. 45, Chapter 16
Ключові висновки та рекомендації
Скринінг
Організований високоохоплюючий скринінг значно знижує захворюваність та смертність від раку шийки матки
Кольпоскопія
Систематичний кольпоскопічний огляд з використанням стандартизованої номенклатури та системи оцінювання є ключовим для точної діагностики
Лікування
Ексцизійні методи переважають деструктивні там, де це можливо. LLETZ/LEEP є золотим стандартом
Спостереження
Довгострокове спостереження є критично важливим для виявлення залишкового або рецидивного захворювання
Рак шийки матки є повністю запобіжним захворюванням. Комбінація вакцинації проти ВПЛ, ефективного скринінгу та належного лікування може призвести до того, що це захворювання стане рідкісним у всіх частинах світу
Джерело: IARC Technical Publication No. 45, Prendiville W., Sankaranarayanan R., 2017
Кольпоскопія та лікування передракових станів шийки матки